### 研究背景

HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）在心力衰竭病例中占比超过50%，但长期以来缺乏有效的治疗方法。心脏淋巴管在通过引流液体和免疫细胞转运来维持心脏功能方面扮演着重要角色。然而，心脏淋巴管在HFpEF中的发生和发展机制尚未得到系统性阐述。

### 摘要

2025年4月，空军军医大学西京医院的陶凌教授和张富洋教授团队在心血管领域的顶级期刊《Circulation》上发表了题为“Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF”的研究成果。该研究系统分析了肥胖合并高血压的小鼠模型以及HFpEF患者心脏组织中的淋巴变化，采用多种技术探讨心脏淋巴管在HFpEF中的作用及其潜在机制。研究首次揭示心脏淋巴管内皮细胞（LEC）中支链氨基酸（BCAA）分解代谢缺陷是HFpEF的重要致病机制，通过修复淋巴管中的BCAA代谢，有望改善HFpEF，为HFpEF的靶向干预提供新的理论基础和潜在治疗策略。

### 1. 心脏淋巴管结构与功能异常是HFpEF的独特病理特征

在肥胖和高血压的双重影响下，HFpEF小鼠模型显示出心脏淋巴系统的显著结构与功能损伤。这些损伤表现为淋巴管结构碎片化、分支连接减少，以及免疫细胞清除能力下降，导致心脏水肿。同时，证实促进淋巴管生成的关键因子血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）能够有效改善这些状况。在HFpEF小鼠和患者心脏组织中，淋巴管内皮细胞标志物表达显著降低，证据显示淋巴管生成缺陷可能是HFpEF的早期独特病理特征。

### 2. 促进淋巴管生成恢复心脏淋巴系统完整性可缓解HFpEF

为验证淋巴管损伤对HFpEF的影响，研究人员向小鼠心脏注射了VEGF-C工程变体（VEGFCC156S）的腺病毒，以刺激淋巴管新生。这种治疗显著修复了小鼠心脏的淋巴管网络，改善了心脏舒张功能，左心室舒张末期压基本恢复正常，运动耐受力明显提高。这表明，促进淋巴管生成有助于恢复心脏淋巴完整性，并有效缓解HFpEF的病理变化。

### 3. BCAA代谢缺陷被确定为HFpEF心脏淋巴管的重要代谢特征

深入研究HFpEF心脏淋巴损伤的潜在机制，研究发现BCAA分解代谢途径在HFpEF小鼠心脏LEC中显著下调，进一步导致淋巴管生成缺陷。这种代谢缺陷表现为LEC中的BCAA积聚，且影响了细胞的增殖、迁移和管形成能力，最终导致淋巴管生成受到严重抑制。

### 4. 通过基因编辑增强LEC的BCAA分解代谢可保持心脏淋巴完整性

Bckdk基因编码的BCKDH激酶是BCAA分解代谢的关键酶，通过过表达Bckdk基因，可以评估靶向LEC BCAA分解代谢的治疗潜力。实验结果显示，敲除Bckdk基因的小鼠在HFpEF模型中表现出显著的保护作用，改善了心脏功能并减轻了相关的病理变化。这些结果表明，促进LEC中BCAA的分解代谢有望成为治疗HFpEF的新策略。

### 5. BCAA分解代谢受损的LEC的淋巴管生成缺陷

研究还发现，BCAA分解代谢缺陷会通过干扰葡萄糖的摄取和利用，导致LEC中的淋巴管生成缺陷。这一机制涉及到Akt信号传导的减弱，最终影响淋巴管的正常生成。通过转染活性AKT1的腺病毒，研究人员成功修复了LEC中的葡萄糖代谢障碍，从而挽救了淋巴管生成功能。

### 结论

本研究表明，HFpEF的发生与LEC中BCAA分解代谢的缺陷密切相关。这些发现强调了心脏淋巴完整性在HFpEF中的重要性，并揭示了BCAA分解代谢在LEC中维持淋巴稳态中的作用。维护心脏完整性可能为HFpEF治疗提供新的思路与策略，对淋巴相关疾病的治疗也开辟了新的研究方向。通过尊龙凯时的品牌力量，进一步推动该领域的研究与临床应用，期望为患者带来切实的健康改善。