前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性中发病率第二高的恶性肿瘤，近年来其发病率和死亡率不断上升，每年导致数十万患者离世。当癌症发展至晚期转移阶段，患者的预后情况会显著恶化。尽管免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，在多种癌症的治疗中取得了一定成效，但在免疫“冷肿瘤”特性的PCa治疗中却成效甚微。该类肿瘤具备独特的免疫逃逸机制，能有效规避机体的免疫监视，这一现象的具体机制仍是肿瘤免疫治疗领域亟待克服的重要科学难题。

最近，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的陈艺成、丁国庆、余燕岚及张杰团队在《Cancer Research》中发表了一篇标题为“前列腺癌细胞通过外泌体分泌PD-1以增强骨髓来源抑制细胞活动并促进肿瘤免疫逃逸”的研究论文。该研究基于临床样本的统计分析，以及动物和细胞模型的组学分析，发现PD-1分子不仅在免疫细胞中存在，也在前列腺癌细胞中表达，并与不良预后高度相关。这一发现开启了对肿瘤细胞内源性PD-1在免疫逃逸机制中的探索，为PCa的免疫治疗提供了新思路。

尊龙凯时与北京青莲百奥生物科技有限公司合作，为该研究提供了蛋白质组学检测服务。

一、PCa中PD-1与肿瘤恶性程度的正相关性

研究利用qPCR和西方印迹法检测了正常前列腺上皮细胞系RWPE-1及多种PCa细胞系中PD-1的mRNA和蛋白表达水平，结果显示与正常前列腺上皮细胞相比，PCa细胞PD-1表达显著上调。双重免疫荧光标记发现肿瘤组织中PD-1的内源性表达主要集中在肿瘤细胞中。流式细胞术分析表明，在以上皮细胞黏附分子（EpCAM）标记的PCa细胞中可检测到PD-1阳性表达。通过对近百例前列腺癌临床样本的统计分析，确定肿瘤的恶性程度与癌细胞中PD-1的表达水平显著正相关。

二、PD-1对PCa肿瘤生长的影响

为了探讨PD-1在PCa肿瘤生长中的作用，研究团队通过CRISPR-Cas9技术构建了PD-1敲除细胞模型。结果显示，Pdcd1缺失并未显著影响细胞的增殖能力，但将该敲除细胞植入野生型C57BL/6J小鼠后，发现其肿瘤生长被显著抑制。相比之下，过表达PD-1的PCa细胞在小鼠中表现出快速生长的趋势。

三、MDSCs在免疫抑制中的关键角色

为揭示内源性PD-1介导的免疫调节机制，研究对小鼠皮下移植PCa模型进行了单细胞测序分析，结果显示PD-1的免疫抑制可能涉及多个细胞类型，包括骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs），单核细胞和CD8+T细胞。特别是MDSCs的变化显著，通过流式细胞术分析也得到证实。PMN-MDSCs被认为在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。

四、USP7对PD-1稳定性的调节

研究发现PCa细胞系PC3中的PDCD1 mRNA与PD-1蛋白表达水平并不一致，推测其稳定性可能受泛素化/去泛素化系统的影响。研究团队鉴定出USP7可能在PD-1去泛素化中起关键作用，敲低USP7后，PD-1泛素化水平显著升高，影响其稳定性。

五、USP7抑制对PCa细胞的治疗效果

研究进一步评估USP7抑制剂P5091与PD-1单克隆抗体的联合治疗效果，结果显示，当两者联合使用时，可显著抑制前列腺癌的进展，并提高小鼠的生存率。这些结果表明，USP7的抑制在免疫治疗中起着关键作用。

综上所述，研究揭示了前列腺癌中内源性PD-1通过外泌体介导JAK-STAT3信号通路的激活，从而驱动MDSCs的生成和活化。这一发现为靶向USP7开发小分子抑制剂，作为前列腺癌治疗的新策略提供了巨大潜力。此外，针对PCa的免疫抑制机制的新见解，将有助于开发更有效的免疫治疗方案，特别是在晚期前列腺癌的背景下。

本研究强调了靶向USP7的重要性，并展示了尊龙凯时在生物医学研究和治疗中的潜在应用。