研究揭示边界性卵巢肿瘤的分子特征及其侵袭性发展

研究背景

低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是源自浆液性边界性肿瘤（SBT）的一种惰性恶性肿瘤，表现为生长缓慢和广泛转移，但对传统化疗的反应较差，预后也不理想。尽管SBT与LGSC在某些基因突变特征上存在相似性（如KRAS/BRAF/ERBB2），但两者之间的转化路径和调控机制仍不明确，特别是SBT中的微乳头结构是否标志着更高的风险，以及LGSC如何在空间层面上逐步增强其侵袭性。本研究利用空间转录组技术GeoMxDSP和空间蛋白组技术，系统描绘了SBT向LGSC演变的空间分子图谱，重点分析了上皮细胞、肿瘤基质及其相互作用的空间转录特征，重构了肿瘤进展过程中的关键通路及潜在靶点，为未来的转化治疗策略提供了新的分子依据。

实验设计与技术手段

本研究纳入了多位患者的卵巢肿瘤样本，覆盖浆液性肿瘤演化过程中的关键阶段，包括：边界性浆液性肿瘤（SBT）来自4位患者；微乳头型SBT（SBT-MP）来自4位患者，后者伴随更高的癌变风险；原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT）来自3位患者；转移性LGSC（LGSC-Met）样本来自3位LGSC-PT患者的配对转移灶，主要分布于网膜等远端区域。所有样本均采用连续切片处理，在空间蛋白组平台分析特定细胞类型（上皮和基质）的蛋白表达谱，并在GeoMxDSP平台上选定特征区域（ROI），分别对上皮与基质区域进行空间转录分析。通过比较不同病理阶段和组织区域的表达差异，构建空间演化轨迹，并识别关键通路与潜在靶点。

主要发现

1. 从边界性肿瘤到低级别浆液性癌的空间演化路径

研究明确描绘了SBT→微乳头型SBT（SBT-MP）→LGSC→转移灶的空间演化路径。在SBT-MP阶段，空间转录组数据显示，MAPK通路、c-MET及促迁移信号（如ERF、SRC）显著上调，这为后续恶性转化打下了基础。同时，空间表达模式显示，肿瘤上皮区域逐步激活促增殖与促迁移相关基因，表明SBT-MP确实具有“癌变中间体”的特征。

2. 癌细胞与基质细胞的协同进化

在LGSC进展过程中，空间转录组揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞之间的动态变化，形成协同的促迁移状态：上皮细胞出现与神经迁移功能相关的基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2）的激活，且基质区域显著富集成纤维细胞活化相关基因（如NNMT、MMP14、SPARC），提示形成促癌CAF表型。上皮与基质之间的互作（如FN1–整合素、MMP14–SDC1等）构建了一个促迁移信号轴。

3. 识别CDK4/6与FOLR1作为可转化治疗靶点

结合空间表达趋势与多组学整合分析，研究锁定了两个高表达的潜在治疗靶点：CDK6与FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制剂milciclib与FOLR1抗体偶联药物mirvetuximabsoravtansine联合使用后，有效抑制了肿瘤体积、腹水及远端转移，显示了其临床转化的潜力，尤其对于缺乏有效治疗方案的LGSC患者而言是一项重要成果。

总结

本研究利用GeoMxDSP空间转录组和空间蛋白组技术，首次系统构建了SBT向LGSC发展的多阶段空间图谱。揭示了微乳头结构在转化过程中的生物学意义，并发现肿瘤与基质细胞的空间协同演化形成了促迁移信号轴，识别出可靶向的关键分子如NOVA2、NNMT、FOLR1。这一研究深化了对LGSC空间病理机制的理解，并为精准识别高危SBT病灶与个性化治疗提供了全新的思路和空间分子依据。同时，通过与尊龙凯时的协作，推动新的创新治疗策略的实施。