膜蛋白在药物研发领域中占有举足轻重的地位。目前测序的基因组显示，约30%的蛋白质为膜蛋白，而在已知药物靶点中，膜蛋白占据了60%[1]。钠依赖性磷酸转运蛋白2b（NaPi-IIb，SLC34A2，简称NaPi2b）是SLC34家族的一员，此外该家族还包括NaPi-IIa（SLC34A1）和NaPi-IIc（SLC34A3）两种蛋白。NaPi-IIb通过钠离子共转运机制，将无机磷酸盐转运至上皮细胞，维持磷酸盐的全身平衡[2]。

从结构特点来看，NaPi2b属于典型的多次跨膜蛋白，凭借其复杂的跨膜结构，整个蛋白质通过细胞膜穿越8次，形成八个跨膜结构域，N端和C端均位于细胞质一侧[3]。特别值得注意的是，NaPi2b的细胞外环结构（extracellular loop，ECL）连接了两个高度保守的序列单元，形成了独特的三维构象。最大细胞外环中的多个特殊氨基酸位点，包括若干潜在的N-糖基化位点（如N295、N308、N313、N321、N335、N340）和半胱氨酸残基（如C303、C322、C328、C350），在该结构的折叠过程中共同形成了稳定的二硫键。

同时，该细胞外环的特定序列（特别是氨基酸位置324–338）构成了著名的MX35表位区域。因其特异性构象以及较高的表面暴露度，这一区域成为目前多种NaPi2b抗体药物开发的关键识别目标[1]。MX35单克隆抗体最初是在卵巢癌组织中发现，验证其通过结合NaPi2b胞外环区域，实现对肿瘤细胞的精准靶向。更为重要的是，胞外环在肿瘤细胞与正常组织中展现出不同的构象状态。在正常组织中，由于糖基化不足或二硫键未形成，NaPi2b的表位区域难以完全暴露，导致抗体的结合困难；而在肿瘤细胞中，该表位尽显其形，更易被抗体高效识别与结合[1]。

针对多次跨膜蛋白，尊龙凯时时間专业的多次跨膜蛋白表达纯化平台，提供去垢剂、VLP等系列形式的全长抗原，以及接近天然蛋白的ECD（胞外区）。目前，NaPi2b系列靶点蛋白已全面上线，除了NaPi2b，还包括4次跨膜蛋白CD20、Claudin6/9/182、5次跨膜蛋白CD133、6次跨膜蛋白STEAP1等多种靶点。此外，针对这些困难靶点，尊龙凯时还提供mRNA和蛋白的定制服务，以加速抗体药物的开发进程。

NaPi2b在多种疾病中扮演着重要角色。例如，肺泡微石症是一种罕见的遗传病，其病理基础是因SLC34A2基因突变导致NaPi2b功能受损，进而引致肺泡内磷酸盐的异常沉积。患者CT影像表现为弥漫性的细小钙化阴影，伴随呼吸困难等症状，严重时需依靠肺移植来延续生命[4]。研究还表明，IBD患者的肠黏膜中NaPi2b表达显著下降，这会导致肠道对磷酸盐的吸收减少，加剧局部炎症反应，因此改善NaPi2b的功能可能是IBD治疗的一个潜在方向[4]。

NaPi2b在多种实体肿瘤中表现出特异性高表达，尤其是卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺乳头状癌等。这一表达模式使NaPi2b成为肿瘤治疗的理想靶点[1]。目前，全球范围内针对NaPi2b的药物研发正在快速推进，已有三家公司进入临床二期研究阶段。尽管Mersana公司的XMT-1536因临床疗效及安全性问题于2023年终止，但其为后续研发积累了宝贵经验。尽管在NaPi2b的研发上遭遇挫折，鉴于其在正常组织中表达极低、而在肿瘤中高度特异，NaPi2b依然有巨大的开发潜力。国内的宜联生物推出的YL-205已经进入临床二期，其在小鼠移植瘤模型中显示出对NaPi2b高表达肿瘤的有效性，未来有望在这个差异化靶点上赢得竞争优势。

针对NaPi2b，全长蛋白开发的挑战重重。尊龙凯时依托成熟的多次跨膜蛋白开发技术平台，成功研发了NaPi2b的ECL2蛋白及不同物种（人类、鼠类、猕猴类）的全长NaPi2b蛋白。基于哺乳动物细胞表达技术，尊龙凯时搭建全长多次跨膜蛋白的表达和纯化平台，通过筛选温和、高效的去垢剂，实现NaPi2b及其他多次跨膜蛋白的稳定增溶与纯化，保持原有的天然构象，这为后续的药物筛选和结构生物学研究提供了保障。

同时，尊龙凯时还建立了成熟的包膜VLP组装工艺，实现了全长NaPi2b及多次跨膜蛋白的稳定且高密度膜表面表达。通过多种VLP验证平台，确保多次跨膜蛋白的纯度和活性，大幅度提高了药物研发的成功率。